近日，據(jù)上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司報(bào)道：一期的學(xué)術(shù)期刊Hepatology正式發(fā)表了中科院上海生科院營養(yǎng)科學(xué)研究所翟琦巍研究組的研究論文“CLOCK/BMAL1 Regulates Circadian Change of Mouse Hepatic Insulin Sensitivity by SIRT1”。該研究揭示了節(jié)律調(diào)控胰島素敏感性的關(guān)鍵分子機(jī)制。
上海恒遠(yuǎn)生物分析大多數(shù)生物體為了適應(yīng)晝夜的變化，產(chǎn)生了控制自身節(jié)律行為的生物鐘。在哺乳動物中，生物鐘廣泛地參與了多種代謝過程的調(diào)控。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征，營養(yǎng)失衡、缺乏鍛煉等是導(dǎo)致胰島素抵抗的常見原因。旅行時(shí)差、晝夜輪班工作、作息時(shí)間不規(guī)律等導(dǎo)致的生物節(jié)律紊亂，在人群研究中均有報(bào)道會導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。但相關(guān)的分子機(jī)制還很不清楚。
恒遠(yuǎn)講解CLOCK和BMAL1是調(diào)控節(jié)律的兩個核心轉(zhuǎn)錄因子，SIRT1是代謝的重要調(diào)控蛋白。翟琦巍研究組前期研究發(fā)現(xiàn)SIRT1是胰島素敏感性的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，并且白藜蘆醇可以通過激活SIRT1改善胰島素敏感性(Cell Metabolism, 2007; 6(4):307-19)。有報(bào)道SIRT1可以通過其去乙酰化酶活性調(diào)控BMAL1，從而調(diào)控生物節(jié)律。但CLOCK和BMAL1是否對SIRT1有調(diào)控作用，或者是否協(xié)同調(diào)控胰島素敏感性還不太清楚。
據(jù)恒遠(yuǎn)生物了解在翟琦巍研究員的指導(dǎo)下，周犇、張一和張芳等研究發(fā)現(xiàn)，在多種胰島素抵抗的肝細(xì)胞模型和肝臟組織中CLOCK和BMAL1的蛋白和mRNA水平下降。在肝細(xì)胞中下調(diào)CLOCK和BMAL1會導(dǎo)致胰島素抵抗，而上調(diào)CLOCK和BMAL1可以改善胰島素敏感性。糖尿病小鼠尾靜脈注射過表達(dá)CLOCK和BMAL1的腺病毒后，可以改善小鼠的胰島素敏感性。正常小鼠胰島素敏感性的節(jié)律變化在Clock基因缺失突變小鼠、Bmal1基因肝臟特異性敲除小鼠或Sirt1基因敲除小鼠中消失，并且正常肝細(xì)胞對于胰島素響應(yīng)的節(jié)律變化在Bmal1和Sirt1基因敲除的細(xì)胞中也消失了。提示胰島素敏感性的節(jié)律變化需要Clock、Bmal1和Sirt1基因。深入研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1基因的表達(dá)存在節(jié)律變化，并且該節(jié)律變化依賴于CLOCK和BMAL1。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CLOCK和BMAL1可以結(jié)合到Sirt1啟動子區(qū)的特定區(qū)域從而上調(diào)其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，CLOCK和BMAL1對于胰島素敏感性的調(diào)控作用依賴于SIRT1。為進(jìn)一步研究節(jié)律紊亂對于胰島素敏感性的調(diào)控作用和機(jī)制，周犇等把小鼠放置在持續(xù)黑暗的環(huán)境中飼養(yǎng)以導(dǎo)致其出現(xiàn)節(jié)律紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)黑暗條件下飼養(yǎng)的小鼠BMAL1和SIRT1顯著下調(diào)，并且出現(xiàn)預(yù)期的胰島素抵抗。給小鼠喂食適量的白藜蘆醇，可以顯著改善持續(xù)黑暗飼養(yǎng)導(dǎo)致的胰島素抵抗，并且給小鼠尾靜脈注射過表達(dá)SIRT1的腺病毒也能改善持續(xù)黑暗飼養(yǎng)導(dǎo)致的胰島素敏感性。
該研究工作一方面揭示了節(jié)律對于胰島素敏感性調(diào)控的關(guān)鍵分子機(jī)制，并為節(jié)律紊亂導(dǎo)致的胰島素抵抗提供了可能的防治方法。另一方面，由于在多種胰島素抵抗模型中節(jié)律調(diào)控的核心轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1和胰島素調(diào)控關(guān)鍵蛋白SIRT1均出現(xiàn)下調(diào)，提示CLOCK和BMAL1對于SIRT1的調(diào)控作用可能存在于一些常見的胰島素抵抗的發(fā)生過程中。
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